巴拿马古城最早建于16世纪初叶。当年，西班牙殖民者把巴拿马城作为他们在美洲掠夺和搜刮财富的中心。他们把从秘鲁搜刮来的金银珠宝运到这里，然后装船运回西班牙。这条活跃了二百余年的余年的运输线被称为当时“皇家之路”，是当时世界上最繁忙的一条商路。在前后两个多世纪中，巴拿马城一直是“皇家之路”的首站，船只往来进出十分繁忙，曾经是中美洲最繁华的城市之一。可惜，这座城市在 1671年遭到英国大海盗亨利·摩根毁灭性的搜刮，一场大火使整个巴拿马城化为废墟。除了比较完整遗留下来的那座具有16世纪欧洲建筑风格韵味的方柱形天主教堂外，只剩下断垣残壁、堆堆瓦砾了。